Hipotermia terapêutica em lesões neurológicas – still a hot topic? Mais uma (inconveniente) oportunidade de Medical Reversal

Davi J. Fontoura Solla, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Not so cool…

O impulso para comentar os artigos deste post, publicados recentemente no JAMA e JAMA Neurology, não foi a novidade dos seus resultados, alguma distinção metodológica ou muito menos a repercussão que tenham causado (ainda que o devessem). Muito pelo contrário: são mais do mesmo. Mais do mesmo pois testaram hipóteses não muito originais e apenas reforçam o que já vinha sendo a tendência em trabalhos envolvendo hipotermia terapêutica para doenças neurológicas em adultos: ausência de benefício e evidência de malefício.

Os estudos POLAR e DEPTH-SOS

O estudo POLAR [1] foi um ensaio clínico randomizado desenhado para avaliar o efeito da hipotermia profilática em vítimas de traumatismo cranioencefálico (TCE) grave (logo após o TCE, e não como tratamento de hipertensão intracraniana). Mais de 500 pacientes foram incluídos e não houve diferença quanto aos desfechos neurológicos ou morte. O grupo submetido a hipotermia apresentou maior incidência de pneumonia nas análises “per-protocol” e “as-treated”, uma diferença absoluta de ~15%, ou 1 pneumonia a mais a cada 6-7 (number needed to harm) pacientes tratados com hipotermia.

Já o estudo DEPTH-SOS [2] teve como objetivo avaliar o efeito da hipotermia em adição à craniectomia descompressiva em pacientes com AVC isquêmico em território da artéria cerebral média maligno. Também randomizado e controlado, havia planejado incluir 324 pacientes, porém foi interrompido precocemente por motivo de segurança após análise interina pré-planejada na inclusão do 50º paciente. O grupo submetido a hipotermia apresentou incidência mais que duas vezes maior de eventos adversos graves, sem diferença quanto a mortalidade ou desfecho neurológico.

Em ambos os trials, a hipotermia foi precoce, leve a moderada e com reaquecimento lento e controlado, tentando mitigar preocupações prévias com o impacto que estes fatores poderiam ter no efeito da hipotermia.

Origem e ascensão da hipotermia terapêutica

A história do uso de hipotermia na medicina é bastante extensa e interessante. Um artigo publicado ano passado na Journal of Neurosurgery traz uma boa revisão do tema (aos interessados, vale a pena a leitura da íntegra) [3]. Após muitas idas e vindas, com períodos de ascensão e descrença, a hipotermia voltou a entrar “na moda” a partir do início do século 21 após os dois famosos ensaios clínicos publicados em 2002 na mesma edição da NEJM que sugeriram benefícios da hipotermia pós-ressuscitação de vítimas de parada cardiorrespiratória (PCR) extra-hospitalar [4,5]. Até existiam estudos menores prévios (para PCR e TCE), mas de menor notoriedade. Entre as principais limitações destes trabalhos de 2002, estavam o tamanho amostral limitado (77 e 275 pacientes), falhas de randomização e possível performance bias contra o grupo controle (média de temperatura >37ºC – um proxy para febre ou pior qualidade do cuidado) agravado pela natureza aberta (não cega). Levou mais de uma década até que seus resultados fossem refutados por um ensaio clínico de melhor qualidade publicado também na NEJM, em 2013, com o conceito de Targeted Temperature Management (TTM) com grupo controle com alvo de 36ºC, o qual pode ser melhor entendido como um cuidado rigoroso em não permitir hipertermia / febre [6].

Principais estudos sobre hipotermia terapêutica em lesões neurológicas

Entretanto, nesse meio tempo, esse novo “hot topic” estimulou o desenvolvimento e publicação de uma série de estudos com hipotermia para vários tipos de lesões neurológicas, sendo o TCE o “carro-chefe”. Estes estudos foram consistentemente negativos, com ausência de benefícios na hipotermia (seja profilática ou como tratamento de hipertensão intracraniana), e maior incidência de eventos adversos (motivando até interrupção precoce de alguns estudos por segurança):

NABIS-H II, publicado na Lancet Neurology em 2011: interrompido precocemente por motivo de segurança; sem benefício; grupo hipotermia com mais complicações neurológicas e complicações totais, além de pior marcador laboratorial de coagulopatia [7].
Eurotherm3235, publicado na NEJM em 2015 (recrutamento dos pacientes iniciado em 2009): interrompido precocemente por motivo de segurança; grupo hipotermia pior no desfecho primário de desfecho neurológico e com mais eventos adversos graves [8].
Hypothermia Pediatric Head Injury Trial, publicado na NEJM em 2008: sem benefício; grupo hipotermia com mais complicações como hipotensão, necessidade de uso de drogas vasoativas, menor contagem plaquetária e maiores valores de marcador de coagulopatia e lactato, além de tendência a mais óbitos [9].
CoolKids Trial, publicado na Lancet Neurology em 2013 (recrutamento dos pacientes iniciado em 2007): interrompido precocemente por futilidade; sem benefício [10].

Para AVC, quatro principais estudos com tamanhos amostrais pequenos haviam sido publicados:

ICTuS-L, publicado na Stroke em 2010: sem benefício; maior incidência de pneumonia no grupo hipotermia [10,11].
Mild Hypothermia in Acute Ischemic Stroke Trial, publicado na Stroke em 2014 (recrutamento dos pacientes iniciado em 2007): sem benefício; maior incidência de pneumonia, bradicardia, distúrbios hidroeletrolíticos e gasométricos no grupo hipotermia [10–12].
ICTuS 2, publicado na Stroke em 2016 (recrutamento dos pacientes iniciado em 2010): interrompido precocemente devido ao advento da trombectomia que entrava em conflito com o protocolo de trombólise; sem benefício; grupo hipotermia com maior incidência de eventos adversos, sendo o dobro de pneumonia (ainda que esse isoladamente não tenha atingido significância estatística formal) [13].
COOLIST, publicado na Stroke em 2017 (recrutamento dos pacientes iniciado em 2011): interrompido precocemente devido a baixo recrutamento; sem benefício; maior incidência de pneumonia no grupo hipotermia [14].

Outras condições para as quais se estudou a hipotermia foram Meningite bacteriana (IHPOTOTAM Trial, JAMA, 2013, com início de recrutamento em 2009: interrompido por motivo de segurança; maior mortalidade no grupo hipotermia) [15] e Estado de mal epiléptico (HYBERNATUS Trial, NEJM 2016, com início de recrutamento em 2011: sem benefício; mais eventos adversos no grupo hipotermia, incluindo pneumonia) [16].

Recomendações atuais de diretrizes e documentos de referência

Percebam que todos os estudos citados acima foram desenvolvidos e/ou publicados entre 2002 e 2013, e, a despeito dos resultados não encorajadores, ajudaram a fertilizar a mente da comunidade médica com a hipotermia enquanto opção terapêutica, particularmente para casos de hipertensão intracraniana refratária – uso para o qual chegou a ser orientação de diretriz. O guideline da Brain Trauma Foundation de 2007 trazia a seguinte recomendação: “prophylatic hypothermia is associated with significantly higher GOS scores when compared to normothermic controls” [17]. O mais recente, de 2016, felizmente, já atualiza a recomendação para “Early (within 2.5 hours), short-term (48 hours post-injury) prophylactic hypothermia is not recommended to improve outcomes in patients with diffuse injury” (classificado como nível de evidência IIB, o que considero muito “tímido”), mas não traz uma recomendação clara quanto à hipotermia para tratamento de hipertensão intracraniana [16,18]. Além da timidez do guideline da BTF, o UpToDate [19] (atualizado em Abril deste ano, posterior, portanto, inclusive ao estudo POLAR) traz a recomendação que “therapeutic hypothermia treatment should, therefore, be limited to clinical trials, or to patients with elevated ICP refractory to other therapies, after discussion with family and other patient surrogates” e o Medscape (atualizado em Março deste ano, também posterior ao estudo POLAR) traz que “[hypothermia is] recommended for controlling ICP but is not recommended over normothermia for improving overall outcomes” (?!) [20]. Os guidelines da American Heart Association / American Stroke Association para AVC são mais condizentes, desde 2007 até o atual 2018, e reconhecem que o benefício da hipotermia, apesar de promissor, não foi demonstrado, devendo ser aplicada apenas no contexto de ensaios clínicos [21]. O guideline atualizado da American Heart Association para cuidados pós-PCR [22] coloca menos ênfase no termo “hipotermia”, preferindo o Targeted Temperature Management, mas trata a ampla faixa de 32º (hipotermia moderada) a 36º (a rigor, não hipotermia, mais próximo do fisiológico) como similar – o que discordo, mas isso é motivo para outra discussão.

Hipotermia para lesões neurológicas e hipertensão intracraniana na prática e o fenômeno Medical Reversal

Não é incomum encontrarmos pacientes vítimas de TCE com hipertensão intracraniana, pressão intracraniana apenas limítrofe ou mesmo suspeita de hipertensão intracraniana sendo submetidos a hipotermia. E, não raro, o paciente encontra-se em hipotermia enquanto outras medidas mais simples, menos trabalhosas e com menos efeitos adversos ainda não estão otimizadas, como natremia, capnia e nível de sedação. O estudo POLAR junta-se ao corpo de evidências prévias e reduz ainda mais a probabilidade da hipótese alternativa de hipotermia melhorar desfechos no TCE. Mas o impacto disto na redução da prática corrente de hipotermia implicará no fenômeno de Medical Reversal, custoso e lento.

Medical reversal é, conforme definido por Prasad et al em carta publicada no Archives of Internal Medicine, “the phenomenon of a new trial—superior to predecessors because of better design, increased power, or more appropriate controls—contradicting current clinical practice” [23]. Em outras palavras, ocorre quando resultados de bons estudos refutam alguma conduta utilizada na prática clínica pela comunidade médica, a qual, geralmente, havia sido assumida como benéfica a partir de estudos não conclusivos e/ou pressupostos teóricos inconsistentes (tendemos a superestimar nossos modelos teóricos fisiopatológicos e resultados de estudos básicos ou com animais). A história recente da medicina está repleta de casos de reversão médica – exemplos clássicos são a terapia de reposição hormonal para prevenção de eventos cardiovasculares em mulheres pós-menopausa e angioplastia para doença coronariana estável [24,25].

Reversão médica é diferente de substituição de um tratamento antigo por outro mais avançado, por assim dizer. O primeiro problema da reversão médica é que esta implica, necessariamente, que pessoas (adultos e crianças, inclusive) foram submetidas a tratamentos médicos que resultaram em mais efeitos adversos / óbitos ou, ainda que sem malefícios, com maior custo individual e coletivo para o sistema (e isto também carrega um peso ético). Além disso, a reversão dos conceitos no imaginário médico e práticas no mundo real é muito lenta. Heurísticas e vieses cognitivos da nossa mente humana associados à pressão comercial fazem com que sejamos muito mais complacentes e ágeis para a adoção disseminada de novas condutas do que para o abandono de práticas já difundidas.

Órfãos da hipotermia terapêutica costumam citar limitações dos estudos existentes para justificar a manutenção da prática de hipotermia terapêutica, ao mesmo tempo em que reconhecem a necessidade de novos ensaios clínicos. Com isso, incorrem, explicitamente, num erro básico quanto à lógica e ética da pesquisa científica e translação de seus resultados para a prática clínica. O ônus da prova é da hipótese alternativa (intervenção), e não da hipótese nula (controle). Primum non nocere. “Seria cômico se não fosse trágico” ler certos argumentos e spins [26]em conclusões em revistas de alto impacto:

“Mild hypothermia with a surface-cooling device in an acute stroke unit is safe and feasible in thrombolyzed, spontaneously breathing patients with stroke, despite the adverse events” [12]. Seguro apesar dos efeitos adversos?!
“This study demonstrates the feasibility and preliminary safety of combining endovascular hypothermia after stroke with intravenous thrombolysis. Pneumonia was more frequent after hypothermia, but further studies are needed to determine its effect on patient outcome and whether it can be prevented. A definitive efficacy trial is necessary to evaluate the efficacy of therapeutic hypothermia for acute stroke” [11]. Novamente, seguro apesar dos efeitos adversos?!
“Hence, therapeutic hypothermia should not be systematically discarded in acute ischemic stroke, but its management should be adapted to the individual patient’s profile” [27]. Apesar dos resultados ruins, manter hipotermia baseado em supostas adaptações a características dos pacientes sem comprovação empírica?!

Mas e no caso de hipertensão intracraniana refratária quando todas as demais medidas já estão otimizadas? Não valeria a pena tentar hipotermia? “Já que não tenho mais o que fazer, vou adotar esta conduta – que muito provavelmente não traz benefício e com certeza causa malefícios graves”. Simplesmente, não faz sentido. Trata-se da mentalidade do médico ativo em sua expressão mais caricata. Ainda que a hipotermia tenha efeito na redução da pressão intracraniana, esta é apenas um desfecho substituto, na melhor das hipóteses, e sabemos que o fenômeno de hipertensão intracraniana é apenas um numa série de outros fenômenos de uma cascata que leva a desfecho desfavorável. Para complicar, a verdade é que ainda não conseguimos definir de forma clara e robusta um ponto de corte a partir do qual a pressão intracraniana deve ser tratada. E, para complicar ainda mais, quem já lidou com paciente sob hipotermia sabe que não é fácil atingi-la e mantê-la, sob o risco considerável e constante de redução do foco do cuidado quanto a medidas de terapia intensiva mais bem consolidadas e eficazes.

Pessoalmente, desconfio que não deve ser uma boa idéia interferir propositadamente para corromper uma homeostase (temperatura fisiológica do corpo humano – gênero homo – e todos os seus complexos processos biológicos) moldada pela evolução ao longo de mais de dois milhões de anos, mas reconheço que essa desconfiança é conjectural. Isto é muito diferente de tratar febre e um Targeted Temperature Management para restabelecer e manter a temperatura fisiológica, objetivo para o qual se pode lançar mão não só de medicações, mas também de meios físicos.

Considerações finais

Um benefício clinicamente importante para a hipotermia em lesões neurológicas deve ser demonstrado antes de sua adoção clínica. Até lá, seu uso deveria ser reservado para fins de pesquisa e com séria reconsideração quanto aos alvos de temperatura (priorização de TTM) e perfil dos pacientes. Além dos eventos adversos já bem documentados, devemos nos preocupar com os custos diretos e indiretos, incluindo redução da intensidade de cuidados já bem fundamentados e os problemas da reversão médica.

Referências

1. Cooper DJ, Nichol AD, Bailey M, Bernard S, Cameron PA, Pili-Floury S, et al. Effect of Early Sustained Prophylactic Hypothermia on Neurologic Outcomes Among Patients With Severe Traumatic Brain Injury: The POLAR Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;320: 2211–2220.

2. Neugebauer H, Schneider H, Bösel J, Hobohm C, Poli S, Kollmar R, et al. Outcomes of Hypothermia in Addition to Decompressive Hemicraniectomy in Treatment of Malignant Middle Cerebral Artery Stroke: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2019; doi:10.1001/jamaneurol.2018.4822

3. Bohl MA, Martirosyan NL, Killeen ZW, Belykh E, Zabramski JM, Spetzler RF, et al. The history of therapeutic hypothermia and its use in neurosurgery. J Neurosurg. 2018; 1–15.

4. Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med. 2002;346: 549–556.

5. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, Jones BM, Silvester W, Gutteridge G, et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med. 2002;346: 557–563.

6. Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, Erlinge D, Gasche Y, Hassager C, et al. Targeted temperature management at 33°C versus 36°C after cardiac arrest. N Engl J Med. 2013;369: 2197–2206.

7. Clifton GL, Valadka A, Zygun D, Coffey CS, Drever P, Fourwinds S, et al. Very early hypothermia induction in patients with severe brain injury (the National Acute Brain Injury Study: Hypothermia II): a randomised trial. Lancet Neurol. 2011;10: 131–139.

8. Andrews PJD, Sinclair HL, Rodriguez A, Harris BA, Battison CG, Rhodes JKJ, et al. Hypothermia for Intracranial Hypertension after Traumatic Brain Injury. N Engl J Med. 2015;373: 2403–2412.

9. Hutchison JS, Ward RE, Lacroix J, Hébert PC, Barnes MA, Bohn DJ, et al. Hypothermia therapy after traumatic brain injury in children. N Engl J Med. 2008;358: 2447–2456.

10. Adelson PD, Wisniewski SR, Beca J, Brown SD, Bell M, Muizelaar JP, et al. Comparison of hypothermia and normothermia after severe traumatic brain injury in children (Cool Kids): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2013;12: 546–553.

11. Hemmen TM, Raman R, Guluma KZ, Meyer BC, Gomes JA, Cruz-Flores S, et al. Intravenous thrombolysis plus hypothermia for acute treatment of ischemic stroke (ICTuS-L): final results. Stroke. 2010;41: 2265–2270.